===COURS DE PHARMACIE GALENIQUE===

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Les capsules:
Introduction:
Les capsules sont des préparations solides constituées d'une enveloppe dure ou molle, de forme et de capacité variables ,contenant généralement une dose unitaire de PA.
Les capsules sont destinées principalement à l'administration par voie orale.
Plusieurs catégories de capsules peuvent être distinguées:
-les capsules à enveloppe dure ou gélules
-les capsules à enveloppe molle
-les capsules gastrorésistantes
-les capsules à libération modifiée

Avantages et inconvenients de la forme capsule:
Avantages:
-masquer la saveur et l'odeur désagréable d'un PA
-protéger un PA sensible à l'oxygène de l'air(la gélatine est imperméable à l'oxygène)
-une mise au point simple
-ne pose pas de problèmes notables pour le délitement
-nombre d'excipients plus réduit facilitant une bonne conservation
-possibilité d'ouvrir les capsules et de vider le contenu dans la nourriture.

Inconvenients:
-prix de revient cher par rapport au comprimé
-difficilement fractionnable
-les capsules peuvent se coller à la paroie de l'oesophage ce qui peut entrainer une alteration de celui-ci dans le cas d'un PA agressif.

Les gélules:
Definition:
Les capsules à enveloppe dure ou gélules comportent une enveloppe préfabriquée constituée de 2 parties cylindriques, le corps et la coiffe(tete), ouvertes à une extrimité et dont le fond est hémispherique,leur emboitement l'une dans l'autre assure la fermeture.

Fabrication des gélules vides ou enveloppes:
-la gélatine est melangée à de l'eau déminéralisée,filtrée,sterilisée et fondue à 80°c en une solution à 30%.
-ce melange ,placé sous vide est degazé et additionné de colorant ou d'opacifiant
-les enveloppes sont préparées par trempage de chaines paralléles de barres contenant des doigts métalliques,l'une pour les tetes,l'autre pour les corps,puis solidification de la gelatine dans des chambres à sechage.
-les demi-capsules sont ensuite démoulées,coupées et emboitées deux par deux.

La fabrication se fait en atmosphére parfaitement conditionnée en temperature et humidité (40/60% HR,19/21°c).

Remplissage des gelules:
Le contenu des gelules peut etre solide(poudre,granulé,microcapsules ou comprimé),liquide ou de consistance pateuse.il est constitué d'un ou de plusieurs PA additionnés ou non d'éxcipients tels que:
-agents de remplissage(diluants):lactose,saccharose,mannitol, amidons modifiés,sels minéraux...
-agents d'ecoulement(lubrifiants): talcs,stéarate de Mg....
-des désintegrants peuvent etre utilisés afin de faciliter la dispersion de la poudre dans le tube dugestif.

Le remplissage se fait en volume, il faut que le volume des poudres repartir corresponde au volume des gélules à remplir.

Chaque opération de remplissage manuel,semi-automatique ou entierement automatique se compose des 5 phases suivantes:
-rectification des gelules vides
-ouverture des gelules vides
-remplissage des corps des gelules
-ejection des gelules pleines

à l'officine:
On utilise des appareils manuels ou géluliers ,le remplissage se fait par arasement.
apres determination du volume apparent du PA , on cherche le volume du diluant et la taille de la gélule appropriée en utilisant la table de remplissage des gélules(abaque).
il existe 8 tailles de gélules de calibres differents.

à l'industrie:
Il existe plusieurs types de machines industrielles pour le remplissage des gélules et il est absolument nécessaire de se placer dans des conditions strictes d'humidité et de temperature.
-arasement et bourrage
-bourrage et disue doseur
-piston-doseurs
-vis sans fin

Les capsules molles:
Définition:
Elles comportent une enveloppe plus épaisse que celle des gélules et sont destinées à contenir des préparations médicamenteuses liquides.
Elles peuvent etre de formes diverses(oblongues,ovales ,sphérique) et de differentes couleurs.

Preparation de la masse gelatineuse:
Selon le codex de 1949,la formule de la masse gelatineuse est:
-gelatine 100parties.
-glycérine 50parties.
-eau 125parties.
la glycerine permet d'améliorer la souplesse des capsules.
la gelatine est mise à gonfler dans l'eau pendant quelques heures,la glycerine est alors ajoutée.le tout est dissous au bain marie.d'autres constituants sont ajoutés: des opacifients,des colorants et des conservateurs antimicrobiens.

cette forme n'est pas seulement utilisée pour la voie orale, on trouve également des capsules molles pour :
-la voie rectale
-la voie vaginale
-des doses unitaires de pommades
des doses unitaires de collyres

Mise en capsule:
Les capsules molles sont generalement formées, remplies au cours du meme cycle de fabrication.
les PA liquides sont mis en capsules directement,les solides sont dissous ou dispersés dans un excipient approprié pour obtenir une solution ou une dispersion de consistance pateuse.
la fabrication des capsules molles se fait par deux procédés:

a) procédé par injection et soudure simultanée:
-les reservoirs de gelatine tiéde déposent sur des tambours rotatifs, refroidis interieurement, un film de gélatine qui se solidifie progressivement.
-les deux films formés symetriquement passent sur des cylindres huileux puis entre les deux matrices (moules en forme de demi-capsules)
-les injections grace à une pompe volumetrique injectent une quantité précise de liquide médicamenteux dans chaque capsule
-le liquide repousse , la gelatine dans les alveoles, et la pression exercée par les deux cylindres est telle que la gelatine est soudée et decoupée autour de chaque alvéole
-les capsules sont ensuite degraissées par un solvant puis sechées plusieurs jours à l'étuve

b) procedé à la goutte:
Utilisé pour la fabrication de capsules sphériques(perles).
le procédé consiste à realiser un double filet d'huile à encapsuler et de masse gélatineuse.
au sein d'une colonne de paraffine , le filet se transforme en perles séparées,parfaitement sphériques.

Capsules spéciales:
Capsules gastro-résistante:
Elles sont obtenues en enrobant les capsules dures ou molles d'une enveloppe gastro-résistante , soit en remplissant les capsules avec des granulés ou des particules déjà recouverts d'un revetement gastro-résistant.

Capsules à liberation modifiée:
Ce sont des capsules dures ou molles dont le contenu est préparé avec des excipients spéciaux visant à modifier la vitesse ou le lieu de liberation du ou des PA.

Essais des capsules:
Uniformité de masse:
On pèse individuellement 20 capsules, on les ouvres et les vides.dans le cas des capsules molles, on lave les enveloppes avec de l'ether ou un autre solvant volatil.
les enveloppes sont pesées et la masse du contenu est obtenue par difference,les poids individuels doivent se trouver dans les limites suivantes:
poids moyens:********** écart limie:
<300mg ****************+ ou -10% >ou =300mg************ +ou- 7.5%
Uniformité de teneur:
vérifier que dans un échantillon de 10 unités prélevées au hasard,les teneurs individuelles en PA se trouvent dans les limites de 85%à 155%.
Test de désagrégation:
l'essai est le même que pour les comprimés non enrobés.
la limite pour les gélules et les capsules molles est de 30 minutes.
l'essai des capsules à enveloppe gastro-résistante est identique à celui pour les comprimés gastro-résistants.
Test de dissolution:
même principe que celui des comprimés

remarque:
on doit controler aussi l'absence de l'air sur tous pour les capsules molles.


fin du cours

Les preparations semi-solides pour application locale:

Ce sont des préparations destinées à etre appliquées sur la peau ou sur certaines muqueuses en vue d'exercer une action locale ou de réaliser une action percutanée de PA, ou encore une action émolliente ou protectrice.
Elles regroupent : les pommades;les crèmes; les pates; et les gels.

Les pommades:

Les pommades sont des preparations monophasiques composées d'une "base" dans laquelle peuvent étre dispersées des substances liquides ou solides de PA.
on distingue:
-les pommades hydrophiles.
-les pommades hydrophobe (lipophiles).
-les pommades absorbant l'eau.

constitution de la peau:
La peau est un revetement protecteur de l'organisme.Elle se compose essentiellement de trois couches superposées qui sont de l'exterieur vers l'interieur:
-L'épiderme ou l'épithelium stratifié: qui est constitué par un tissu mort" la couche cornée ou le stratum corneum" et un tissu vivant formé par le sorps muqueux de Malpighi.
-Le derme: formé d'un tissu conjonctif.
-L'hypoderme: qui est un tissu riche en graisse.
De plus , la peau comporte deux types d'organes annexes: les glandes sudoripares et l'appareil pilosé bacé.

Penetration à travers la peau:
La peau constitue une barriere trés efficace qui peut étre schématiquement décrite par:
-le film lipidique de surface , relativement facile à franchir
-la couche crnée , la plus impermeable et qui règle les échanges cutanés
-la couche de Malpighi de permeabilité sélective
-l'appareil pilosébacé, à travers lequel la penetration serait possible.

La diffusion des PA à travers la peau dépend de nombreux facteurs qui peuvent etre:
la nature du PA: les substances purement lipophiles ou hydrophiles sont tres peu absorbés ; seules les substances amphiphiles peuvent avoir une diffusion profonde et meme parfois systémique.
les excipients: ils peuvent augmenter considerablement la penetration du PA qui dépend de ces proprietés physicochimiques et mécaniques et de son hydrophilie ou lipophilie.
la région d'application: la région tete et génitale sont les plus perméables.
le degré d'hydratation: une forte hydratation peut faciliter la pénétration des PA hydrophiles.
le PH de la pommade: il doit etre le plus compatible avec celui de la peau.
les modes d'application: l'épaisseur de la couche d'application,l'étalement avec massage ou non , le temps de contact et le nombre d'applications.
l'état de la peau: les pathologies cutanées intensifient la penetration.

formulation:
la formulation consiste à choisir le PA et les excipients convenables pour préparer une pommade qui répond à des critéres d'ordre galenique (la stabilité et le degré de penetration à conferer),et cosmétiques(la consistance et l'aspect) pour assurer une efficacité de traitement.
choix de l'excipient:
-bien toleré
-stable et permettant une bonne conservation
-facilitant la penetration des PA dans les tissus.
Les excipients pour pommades sont divisés en trois groupes:
Excipients hydrophiles:
caracteristiques:
anhydres
faible capacité d'incorporation d'eau
non lavables à l'eau
bien toleré
exemples:
hydrocarbures(vaseline,parrafine,huile de vaseline..)
silicones
huiles vegetales
esters d'acides gras(myristate,palmitate d'isopropyle)

excipients hydrophiles:
caracteriqtiques:
anhydres
variable caacité d'incorporation d'eau
lavables à l'eau
instable
incompatibilité avec de nombreux PA
exemples:
gels de produits mineraux(bentonite,silice..)
gels de polymere organique(alginate,gelose,pectine..)

excipients émulsionnés:
caracteristiques:
1-faible pouvoir penetrant
non lavables à l'eau
soit:
2-tres bon pouvoir penetrant
faible stabilité
lalavables à l'eau
exemples:
1-émulsions E/H:lanoleine hydratée
2-emulsion H/E

préparation des pommades:
Dans l'industrie ,les divers procédés de fabrication des pommades suivent l'ordre chronologique suivant:
1-pesée des matieres premieres
2-prééparation des principales phases dans des cuves annexes:
-phase huileuse: par fusion
-phase aqueuse: par solubilisation
3-formation de l'émulsion par mélange des phases(des pommades émulsionnées)dans des mélangeurs malaxeurs
4-homogénéisation et affinage dans des homogénéisateurs
5-desaeration et refroidissement.

à l'officine , on utilise le mortier pour mélanger les phases.

Conditionnement:
les pommades peuvent etre conditionnées en pots,en tubes en matiere plastique ou en aluminium nu ou verni en matiere plastique.

Essais des pommades:
Les pommades sont des systemes complexes d'une stabilité relative,dont il faut controler:
-les caractéres organoleptiques: aspect,la consistance,homogénéité d'aspect,odeur,sensation au toucher.
-homogénéité macroscopiquement: la taille des particules ,dosage du PA.
-determination de consistance: viscosité,dureté,force d'extrusion,capacité d'étalement,pouvoir d'adhésion.
-mesure de PH: important pour la stabilité d'une pommade.
-essais microbiologiques.
-essais de sterilité(pommades stériles).
-essais de biodisponibilité : invitro et invivo.

fin du cours

les systèmes à libération contrôlée: 1_les médicaments vectorisés

"après administration par voie générale, la distribution du PA est sous
la dépendance de ses propriétés physicochimiques, de son affinité pour
un type d'organe , et sur tous du débit sanguin irriguant, il en
résulte:
une distribution non spécifique du PA avec déperdition de la dose thérapeutique et apparition des effets secondaires
une inactivation precoce de la molecule active(chimique, enzymatique, immunologique)
une difficulté d'accès à certains sites(intracellulaires)"

en se fondant sur ces considérations,différents vecteurs ont été
proposés pour conduire les médicaments au contacte des tissus visés et
si possible jusqu'à l'intérieur de la cellule cible

I-concepte de la vectorisation:
1-déffinition:
la vectorisation est une opération visant à moduler et si
possible à totalement maitriser la distribution d'une substance en
l'associant à un système approprié dit vecteur
son principe consiste à rendre la distribution des médicaments dans l'organisme aussi indépendante que possible des propriétés de la molécule active;pour la soumettre aux propriétés physicochimiques d'un vecteur choisi en fonction de la cible visée.
2-avantages de la vectorisation:
-protection du site d'administration
-protection du principe actif contre une eventuelle inactivation
-amélioration du franchissement des barrières
-détournement duPA des organes sensibles(coeur)

3-qualités requises pour un bon vecteur:
-atoxique
-biodegradable
-de taille convenable pour:
-incorporer une gamme de PA
-internalisation de la molecule dans la cellule cible
-administration facile
-assurant une spécificité d'action par un tropisme positif pour un type d'organe ou de tissu
-liaison PA-vecteur stable et réversible
-protection de la molécule active du site d'administration jusqu'à la cellule cible.
4-les principaux vecteurs:
les vecteurs peuvent etres classés selon leur potentialités:
premiere generation:
cible: tissu
diametre:superieur à 1 micrometre
exemples: microspheres ,microcapsules pour chimioembolisation
principe de fonctionnement: insertion au voisinage de la cible

deusieme generation:
cible:tissu
diametre:inferieur à 1 micrometre
exemple: 1- vecteurs passifs: liposomes et nanoparticules
principe de fonctionnement: utilisation de l'affinité pour le systeme reticulo-endothélial

2-vecteurs actifs: liposomes ,nanoparticules magnetiques; thermosensibles ou PH sensibles
principe de fonctionnement: guidage exterieur.
les vecteurs de premiere generation:
ce sont des vecteurs de taille micrométrique ,destinée à être implantés
par voie IV au sein de la cible visée pour y libérer progressivement le
PA; on retrouve dans ce groupe:
les microemboles pour chimioembolisation micro capsules et microspheres):
ce sont des microparticules dans les quelles est dispersé ou dissous un
agent antitumoral(sur tous);ils sont placés dans l'artère nourricière de
la tumeur en vue d'un double effet:
-oblitérer l'artère irriguant la tumeur et provoquer sa necrose
-libérer le PA antitumoral
en tous cela exerce un effet de chimioembolisation
1- les microcapsules:
-systeme reservoir
-nature polymerique
-diffusion rapide du PA
2 les microspheres:
systeme matriciel
nature du vecteur lipidique /polymerique
diffusion lente du PA.
les vecteurs de deuxieme generation:
ce sont des vecteurs colloïdaux d'une taille nanometrique, capable de véhiculer les PA jusqu'à la cible visée sans mode d'introduction particulier (IV,IM,SC, cutanée et orale; cette dernière est en cours d'experinces)
dans ce cas ,la vectorisation est passive lorsqu'elle est
dépendante des propriétés physicochimiques du couple : vecteur-PA ,ou
active lorsqu'elle induite par un procédé extra vasculaire.
1 les vecteurs colloidaux passifs:
1-1 les liposomes:
les liposomes sont des petites visicules sphériques formées d'une cavité
aqueuse centrale entourée d'une ou de plusieurs doubles couches
phospholipidiques
les premiers liposomes ont été préparé en1965 par BANGHAM, leur
structure amphiphile permet l'inclusion de PA hydrophyle dans la cavité
qui est toujours aqueuse ,et hydrophobe dans la couche lipidique
4 types de liposomes sont distingués selon leurs taille, nombre d'enveloppescocentriques"c'est à dire couches phospholipidiques"
ainsi que leur mode de preparation:
liposomes multilamellaires MLV
gros liposomes uni lamellaires LUV
petits liposomes uni lamellaires SUV
liposomes REV
leurs inconveniant tous: c'est qu'ils sont sensibles ce qui engendre la
fuite du PA apres oxydation des phospholipides; on peut corriger cette
instabilité par l'addition d' un agent antioxydant alpha tocophérol.

1-2.nanoparticules:
elles sont composées d'un polymere biocompatible,biostable, naturel ou
synthetique et dans lequel le PA est adsorbé en surface ou encapsulé
dans le coeur.
elles sont administrées sous forme de susponsion colloidale opalescente et stable.
les polymeres utilisés dans leurs fabrication peuvent etre
biodegradables ( acide polylactique :PLA; albumine...) ou non
biodegradables (methacrylate; alphacyanoacrylate..) .
elles sont soit des nanocapsules soit des nanospheres.
les nanocapsules: sont -à systeme reservoir.
-de structure vesiculaire.
-à cavité centrale liquide entourée d'une membrane polymerique.
-à PA adsorbé ou dissous.

les nanospheres sont : -à systeme matriciel.
-de structure particulaire.
-à reseau polymerique dense et poreux.
- à PA adsorbé, dissous ou dispersé.
les vecteurs furtifs:
après administration IV , les vecteurs colloidaux reconnus
comme corps étranger seront décorés d'opsonines ( IgG , fibronectine,
éléments du complément) et par conséquent phagocytés par les macrophages
du foie ( cellules de kupffer) et de la rate . ils sont dits vecteurs à
tropisme hepatosplenique.
cette propriete n'est malheureusement exploitée que dans les maladies à
localisation hepatosplenique et dans le traitement de certaines
infections intracellulaires ( traitement de leishmaniose).

pour atteindre les sites extra hepatospleniques ; des vecteurs capables
d'echapper à la fixation des opsonines ont été developpés , ce sont des
vecteurs furtifs qui evitent toute reconnaissance; peuvent circuler de
longues heures dans le sang. ils sont dits à residence vasculaire
prolongée.
ces vecteures sont recouverts de polymeres hydrophiles et flexibles qui empechent la fixation des opsonines.

en raison de leurs taille , ces vecteurs ( dit aussi: peggylés) ne
peuvent diffuser dans l'endothélium vasculaire; il y a cependant des
exeptions remarquables au niveau de cerataines tumeurs dont
l'endothélium a subi des modifications le rendant plus permeables.

II-3-vecteurs colloidaux actifs:
leur distribution est guidée par un procede extracorporel:
liposomes thermosensibles:
ils sont constitués par des phospholipides ayant une temperature de
transition de phases Tc "superieure" à 37°C ( Tc est la température au
dela de laquelle les phospholipides passent de l'etat solide à l'etat
fluide).
une hyperthermie est provoquée au niveau de le cible visée( par bains
chauds , des frictions d'alcool, ou des micro ondes pour les cibles
profondes ),permet d'atteindre Tc ;les phospholipides passent alors à
l'etat fluide et liberent le PA .

les liposomes PH sensibles:
leur distribution est dependante de caracteristiques de la cible .
ce sont des liposomes sensibles à l'abaissement du PH ,et pour lesquels
la liberation de leur PA à 37° C est plus rapide à PH 6 qu'à PH
physiologique.
l'abaissement du PH peut etre due à un metabolisme élevé : tumeur primaire , metastase; tissu inflammatoire..

nanospheres magnetiques:
ce sont des nanospheres dans lesquelles sont dispersés - en plus du PA -
des particules magnetiques ; l'ensemble est guidé vers la cible visée
grace à un champ magnetique extracorporel.
en fin je vai finir ce cour avec les medicaments vectorisés de la troisieme generation.
III-vecteurs troisieme generation:
ce sont des vecteurs colloidaux sur lesquels on fixe pour accroitre la
specificité d'action ,un élément de reconnaissance de la cible :
anticorps monoclonaux.

la liaison vecteur+anticorps diminue l'affinité pour la cible visée; cet
inconvénient est corrigé par inclusion d'un SPACER entre le vecteur et
l'anticorps.

ces vecteurs restent néanmoins confrontés à certains obstacles dont:
-l'heterogeinité des antigenes tumoraux
-l'antigeinicité possible.

fin du cours

les préparations ophtalmiques:


les préparations à usage ophtalmique sont des préparations liquides; semi-solides ou solides stériles destinées à être appliquées sur le globe oculaire et/ou à être introduite dans le sac conjonctival.on distingue:
-les collyres.
-les solutions pour lavage ophtalmique: "bains occulaires".
-les preparations semi-solides: pommade, cremes et géls.
-preparations pour lentilles de contact: solution de rinçage, solution de décontamination....
-les inserts ophtalmiques.

les collyres

définition:
ce sont des solutions ou des suspensions stériles, aqueuses ou
huileuses, contenant un ou plusieurs principes actifs destinés à
l'instillation oculaire.

proprietés:
afin de ne pas léser les fines structures de l'épithélium conjonctival, les collyres doivent repondre à certaines exigences:

limpidité ou taille des particules: les solutions doivent etre
limpidesalors que les poudres qui entrent dans la composition des
suspensions doivent etre extremement fines sans effet abrasif sur les
cellules épitheliales.
neutralité: le PH doit etre voisin du PH du liquide lacrymal:6,9
et 7,5. l'ajustement suit les memes règles que celles des preparations
injectables.
isotonie.
stérelité: il ne faut pas utiliser un collyre longtemps apres la premiere ouvertre du récipient: 2 à 4 semaines (lire la notice).
tolérance: PH, viscosité, nature des composants( PA , adjuvants).

formation des collyres:
principes actifs: ils doivent etre tres purs.
véhicules: eau purifiée++++, ou des huiles de qualité injectable.
adjuvants divers:
-mouillants( surfactifs non ioniques ou cationiques à faible doses).
-mélanges tampons.
-isotonisants: chlorures de sodium, sulfate de sodium, nitrate de potassium....
-antioxydants: métabisulfite ou pyrosulfite de sodium, thiosulfate de sodium...
-agents conservateurs: chlorure de benzalkonium, esters de l'acide para-hydrobenzoique.
agents de viscosité: pour prolonger l'action du collyre: macrogols, méthylcellulose, gélose...
fabrication:
1)dissolution ou mise en suspension des PA.
2)filtration clarifiante pour les solutions.
3)conditionnement.
4)stérilisation.

conditionnement des collyres:
les récipients pour collyres doivent être les mieux adaptés à leur usage et facilement manipulables.
les matériaux utilisés dans ce cas sont: le verre type I et coloré pour
les PA sensibles à la lumière,le polyéthylène, les élastomères pour le
bouchagedes récipients.
on distingue 2 types de récipients pour collyres:
-les recipients multidoses d'une capacité de 3 à 5 ml sans depasser 10 ml.
- les recipients unidoses ou monodoses , les collyres conditionnées dans
ce type de récipients ne nécessitent pas d'agents de conservation.

autres procédés pour conditionner les collyres:
ce sont des systémes visant à garantir la stérilité des collyres tout en
évitant l'adjonction de conservateurs, ils sont conçus pour limiter le
risque de contamination par aspiration .à titre d'exemple :
le systeme Abac(R) : durée de conservation 8 semaines.
une membrane antimicrobienne présente entre l'embout et le contenu du flacon , piège les residus eventuellement aspirés.
le systeme Comod(R): durée de conservation 12 semaines.
il permet l'éjection du collyre sans retour d'air , car le sachet
contenant le collyre ( à l'interieur du flacon) se recroqueville au fil
des utilisations.

controles des collyres:
- sterilité.
-mesure du PH et du pouvoir tampon.
-abaissement cryoscopique.
-mesure de la viscosité.
-limpidité.
-taille des particules pour les suspensions.

les préparations ophtalmiques semi-solides

" ce sont des pommades , cremes, ou géls steriles destinés à etre appliqués sur les conjonctives.
elles sont utilisées lorsqu'on veut obtenir un effetplus prolongé que celui des collyres".

formulation:
le PA:
- si lipophile: incorporer dans l'excipient.
-si hydrophile: dissout dans l'eau et incorporé avec la lanoline.
-sinon dispersé: il doit être finement broyé à l'aide d'un porphyre(officine) ou d'un microniseur (industrie).
l'excipient doit:
- avoir une fluidité suffisante pour un étalement facile par simple mouvement des paupières.
-être inerte vis à vis des principes incorporés.
-être bien toléré par l'oeil( ni action irritante, ni phénomene de sensibilisation).

on utilise des excipients tels que : vaseline, huile de vaseline,
lanoline, carboxymethylcellulose et acide poly (acryliqe) ou:
carbopol(R) pour les gels, les excipients émulsionnés.

préparation:

l'excipient est fondu dans des cuves à double enveloppes en acier inoxydable ou circule un fluide chaud.
le melangeur planétaire est le plus utilisé pour la preparation.
stérilisation:
-préparation aseptique: car impossibilité de steriliser à l'autoclave.
-irradiation par les rayons : dans le conditionnement définitif.

conditionnement:
-petits tubes flexibles stériles comportant une canule et contenant au plus 5g de préparation.
-récipients de formes appropriées , dont le contenu est destiné à etre utilisé en une seule fois.

controles:
-controle granulometrique.
-controle de la sterilité.
-facilité d'etalement.
-tolerance oculaire.

fin du cours

Définition :
La filtration est une opération visant à séparer les particules solides d’un fluide liquide ou gazeux au moyen d’un filtre
Le fluide filtré est appelé « filtrat »
Le filtre est composé d’un milieu filtrant poreux +un support « carter »

En fonction de la taille des particules retenues, on distingue différentes méthodes de filtration :
Filtration clarifiante : entre 450 et 10 µm
Microfiltration : entre 10 et 10-3 µm
Ultrafiltration : entre 10-3 et 10-2
Osmose inverse : entre 10-3 et 10-4
Il existe également une filtration stérilisante éliminant tous les microorganismes présents dans un fluide.

Deux types de filtration peuvent être envisagés :
Une filtration frontale : la plus utilisée
L’ensemble du fluide traverse le milieu filtrant
Filtration tangentielle :
Le fluide passe sur une surface du milieu filtrant qui ne se laisse
traverser que par une partie du fluide « exp : l’osmose inverse »

Mécanismes de filtration :
1-criblage : ou tamisage
C’est un phénomène mécanique qui consiste à retenir sur le réseau poreux les particules dont la taille est supérieure à celles des pores filtrants.
La surface filtrante doit être assez importante (filtre en accordéon
par exp) afin d’éviter tout phénomène de colmatage, ou bien on ajoute
des adjuvants de filtration ou encore utiliser des pré-filtres.

2-adsorption :
C’est un phénomène physique faisant intervenir des forces
électrostatiques (particules ioniques), qui permet de piéger des
particules solides de taille inferieure à celle des pores à l’intérieur
des canaux du réseau poreux (généralement on parle plutôt de canaux pour
ce système ; et qui sont très ramifiés)
Il faut tout de même éviter l’adsorption de Principes en solution (PA, colorants, conservateurs……)

3- l’effet d’inertie :
Concerne les particules qui quittent le flux du liquide et sont
retenues dans les recoins de la substance poreuse .le mécanisme est
influencé par le débit.

Deux types de filtres peuvent être envisagés selon le mécanisme utilisé :

a)les filtres en profondeur : ont une épaisseur > 1mm
Sont obtenus par compactage de matériaux fibreux ou pulvérulents, les
impuretés et microorganismes sont retenus en grande partie dans la masse
du faite de la tortuosité des canaux (adsorption sur tout)
b)les filtres écrans : ont une faible épaisseur
Retiennent les particules par criblage.


Substances filtrantes :
Fibres de cellulose (papier filtre) sèches ou imprégnées d’eau :
-en milieu sec : pour la filtration clarifiante des liquides polaires et apolaires
-en milieu humide, les fibres fixent de l’eau elles gonflent et
s’opposent au passage des liquides apolaires (organiques) : elle filtre
ainsi les liquide polaires.
Les fibres de cellulose sont stérilisables par la vapeur d’eau

Fibres d’ester de cellulose : (membrane filtrante) très poreuse (80% du volume total du filtre)
Elle est utilisée pour la filtration stérilisante, clarifiante mais pas pour des liquides organiques.

Bougies: permettent d’éliminer les matières organiques
Pour filtration clarifiant et stérilisante

Verre fritté : caractérisé par sa grande inertie chimique

Poudres filtrantes : elles sont généralement ajoutées aux filtres dans
le but d’améliorer la filtration (évitent le colmatage) exemple :
kaolin ; poudre de charbon ; fibres de verre (mais ce dernier a un
pouvoir adsorbant très élevé).

Caractéristiques d’une filtration :
a)porosité :
en général ;la porosité =volume totale des vides/volume apparent du réseau
Quand il s’agit d’un filtre, on parle donc du volume moyen de pores
Elle est déterminée par plusieurs méthodes :
exp1 : méthode de BECKHOLD qui utilise le principe de « point de bulle »
-Principe de l’expérience :
un filtre est humecté par un liquide (eau), sur lequel on exerce une
pression suffisante pour chasser le liquide retenu par capillarité qui
le retiennent dans les canaux du filtre : on retient ainsi la pression
au moment ou les premières bulles apparaissent sur la surface filtrante
(ce point de bulle est très intéressant pour détecter les pores les plus
gros).
Exp2 : par des essais de rétention de poudres de granulométrie connue.

b) le débit :
On détermine le débit d’une installation de filtration en mesurant le
temps que met un volume donné de liquide pour traverser le filtre.
A retenir les 3 points :
-on vérifie que le débit augmente quand le diamètre et le nombre des pores augmente (?avec la surface du filtre)
-que le débit augmente quand la différence de pression entre les deux faces du filtre augmente
-que le débit diminue si l’épaisseur augmente et/ou la viscosité augmente et/ou la présence de colmatage.

RQ : le débit joue un rôle important dans la filtration par adsorption et par inertie.

Montage (matériel) de filtration :
Filtration sous-pression :
Il s’agit de filtration classique sur papier, sur un entonnoir par action de la gravité.
La pression dans ce cas est due à la hauteur « h » du liquide qui surmonte le filtre.
Pour accélérer cette filtration, il est possible de faire arriver le
liquide sous pression , ou augmenter la pression au dessus du filtre à
l’aide d’air ou de gaz inerte comprimé.
En industrie, on utilise des filtres presses dont la surface de filtration est considérablement augmentée.

Filtration par aspiration :
Au laboratoire, on utilise des entonnoirs en porcelaine (Buchner) et
des entonnoirs en verre fritté qui servent de support à la couche
filtrante ,ils peuvent s’adapter sur une fiole à vide.
En industrie on peut avoir recours aux filtres rotatifs.

Contrôle de la filtration :
-Avant la filtration :
*point de bulle
*test de diffusion : qui permet détecter les points faibles des filtres/défauts de montages.
Ces deux paramètres ont leur grande importance pour la filtration stérilisante.

-Pendant la filtration :
*mesure du débit
*mesure de la pression en amant et en aval du filtre?verifier le colmatage, les fissures…

-Après la filtration :
*vérifier le point de bulle (l’état du filtre)
*absence de particules en suspension par examen optique, microscopique, ou encore par compteur électronique
*non-adsorption par le filtre des principes dissous (dosage)
*recherche des impuretés solubles pouvant être apportées par les filtres.

En plus l’assurance de la qualité des filtres :
La validation du procédé de filtration ainsi que le choix du milieu
filtrant se fait par le client (laboratoire qui va utiliser le procédé
de filtration pour la fabrication de médicaments) en collaboration
étroite avec le fournisseur (fabriquant) en suivant certaines
réglementations bien précises.

Remarque :
Procédés servant à la séparation des deux phases liquide/solide autre que la filtration :
-l’expression :
Cas ou le liquide à séparer est relativement faible et imprègne une masse importante de résidu solide (ou marc)
-la décantation :
Lorsque la différence de densité permet de les séparer plus facilement (mais a l’inconvénient d’être très longue)
-la centrifugation :
Elle est préférée plutôt la filtration lorsque les particules colmatent très rapidement les filtres
-la clarification :
Technique qui consiste à modifier la texture d’un précipité pour faciliter la séparation.